Internationalement connue, Natalie Dessay (sans "h", hommage discret à Natalie Wood) a débuté sa carrière dans le répertoire de soprano colorature (La Reine de la Nuit, Lakmé, Zerbinette, Olympia…).

L’artiste élargit son répertoire au fil des années pour se rapprocher des héroïnes belcantistes, tout en continuant de défendre le répertoire français.

Elle interprète sa première Lucia à l’Opéra de Chicago, puis La Sonnambula au Metropolitan Opera de New York. Elle chante Ophélie (Hamlet) au Théâtre du Capitole de Toulouse et c’est dans ce rôle qu’elle débute au Royal Opera House Covent Garden et au Théâtre du Liceu à Barcelone.

Elle reprend le rôle de Lucia di Lammermoor à l’Opéra de Paris ainsi qu’au Met et y remporte un immense succès.

Natalie Dessay interprète alors pour la première fois le rôle de Manon, rôle qu’elle affectionne particulièrement, à Genève et à Barcelone.

Après avoir été Juliette (Roméo et Juliette) au Met, et Marie (La Fille du Régiment) dans une production inoubliable à Londres, à Vienne et à New York, Natalie Dessay interprète le rôle de Mélisande au Theater an der Wien à Vienne.

C’est alors sa première Traviata au Festival de Santa Fe. Natalie Dessay reprend par la suite le rôle de Violetta au Japon lors d’une tournée du Teatro Regio de Turin ainsi qu’au Festival d’Aix-en-Provence, au Staatsoper de Vienne, et au Metropolitan Opera de New York, avec un très grand succès.

Elle reprend Marie (La Fille du Régiment) à l’Opéra de Paris, et incarne Manon au Théâtre du Capitole de Toulouse.

Sa rencontre avec Emmanuelle Haïm lui fait aborder entre autres les œuvres d’Haendel. Elle interprète Cléôpatre (Giulio Cesare) à l’Opéra de Paris.

Natalie Dessay collabore régulièrement avec Michel Legrand, se produisant en Europe et en Amérique du Sud, et enregistrant deux albums : « Entre elle et lui » (Erato) et « Between yesterday and tomorrow » (Sony).

Avec Philippe Cassard, son pianiste en récital, elle a donné depuis 2012 une soixantaine de concerts sur les scènes les plus prestigieuses : Carnegie Hall à New York, Jordan Hall à Boston, Barbican à Londres, Suntory Hall à Tokyo, Salle Tchaïkovski à Moscou, Théâtre des Champs Élysées à Paris, prochainement au Wiener Staatsoper… Cette collaboration a donné lieu à la parution de trois CD : « Debussy » (Erato), « Fiançailles pour rire » (Erato) et « Schubert » (Sony).

Elle est la première artiste lyrique française à avoir été nommée Kammersängerin par l’Opéra d’État de Vienne.

Depuis quelques années, Natalie Dessay s’est également tournée vers le théâtre.
Elle fait ses débuts, salués par une critique unanime, dans Und, un monologue d’Howard Barker, au Théâtre Olympia à Tours, repris dans plusieurs villes françaises ainsi qu’au Théâtre des Abbesses, à l’Athénée et au Dejazet à Paris.
Elle est l’hôte, en juillet 2018, du Festival d’Avignon pour « Certaines n’avaient jamais vu la mer »  (roman de Julie Otsuka) adaptée par Richard Brunel et joue actuellement dans la pièce de Stefan Zweig La Légende d’une vie au Théâtre Montparnasse aux côtés de Macha Méril, Bernard Alane, Gaël Giraudeau et Valentine Galey dans une mise en scène signée Christophe Lidon. 

Natalie Dessay est également récitante et doubleuse pour le cinéma d'animation (Rio 2, Dilili à Paris...)